通过Sestrin2-mTORC1途径进行白检测的结构基础
Robert A Saxton1, Kevin E Knockenhauer2, Rachel L Wolfson1
1Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA 02139, USA. Whitehead Institute for Biomedical Research, 9 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA. Howard Hughes Medical Institute, Department of Biology, MIT, Cambridge, MA 02139, USA. Koch Institute for Integrative Cancer Research, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139, USA. Broad Institute of Harvard and MIT, 7 Cambridge Center, Cambridge, MA 02142, USA.
研究人员阐明了Sestrin2的素结合机制,这是拉巴胺复合物1 (mTORC1) 途径的关键传感器,揭示了细胞如何感知营养的可用性.
科学领域:
- 分子生物学
- 细胞生物学
- 结构生物学
背景情况:
- 拉巴胺素复合体1 (mTORC1) 的机械标调节了真核细胞的生长,以应对营养的可用性.
- 氨酸是一种关键的氨基酸,通过Rag GTPases,GATOR1和GATOR2激活mTORC1信号.
- 通过与GATOR2相互作用,Sestrin2作为一种白蛋白传感器.
研究的目的:
- 为了确定Sestrin2与素复合的晶体结构.
- 通过Sestrin2阐明白蛋白识别和结合的结构基础.
- 了解Sestrin2感知mTORC1通路激活的氨酸的机制.
主要方法:
- 测定Sestrin2-leucine复合物的2.7安格斯特罗姆结构的X射线晶体.
- 局部定向突变生成Sestrin2的结构导向突变.
- 细胞测试以评估突变对白诱导的mTORC1激活的影响.
主要成果:
- 晶体结构揭示了Sestrin2中的单个结合口袋,可以容纳白,协调其带电组和疏水侧链.
- 一个灵活的循环形成了一个盖锁机制,对于素结合至关重要.
- 一个结构导向的突变降低了Sestrin2的白蛋白亲和力,增加了mTORC1激活所需的细胞白蛋白度.
结论:
- 塞斯特林2通过使用盖锁机制的特定口袋结合白蛋白.
- 这种结构洞察力为mTORC1通路中的氨基酸感应提供了机械的理解.
- 这些发现将Sestrin2结构与细胞营养感应和生长调节联系起来.
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