生殖基因变异FGFR4 p.G388R暴露了膜附近的STAT3结合部位
Vijay K Ulaganathan1, Bianca Sperl1, Ulf R Rapp2
1Max Planck Institute for Biochemistry, Department of Molecular Biology, Am Klopferspitz 18, 82152, Martinsried. Germany.
Nature
|December 18, 2015
概括
纤维细胞生长因子受体FGFR4中的一个常见基因变异 (rs351855) 改变了受体结构,增强了信号转换器和转录3 (STAT3) 信号的激活器. 这种分子机制解释了它与各种癌症类型的加速癌症进展的联系.
科学领域:
- 分子生物学
- 遗传学
- 癌症研究
背景情况:
- 纤维细胞生长因子受体FGFR4 (CD334) 基因具有常见的单核酸多态,rs351855 (c.1162G>A),导致跨膜域中的糖氨酸替代氨酸.
- 这种变体在遗传上与许多癌症有关,包括骨,乳腺,结肠,前列腺,皮肤,肺,头,软组织肉瘤和非霍奇金淋巴瘤,但根本机制尚不清楚.
研究的目的:
- 阐明FGFR4 p.Gly388Arg变异对癌症发展和进展的分子机制.
- 研究这种变体在信号转换器和转录3 (STAT3) 信号通路中的作用.
主要方法:
- 分析p.Gly388Arg替代对FGFR4跨膜域的结构影响.
- 对STAT3结合部位的暴露和对细胞内膜的招募进行研究.
- 使用Fgfr4单核酸多态试验小鼠和转基因癌症模型进行验证.
主要成果:
- 通过p.Gly388Arg的替代,会暴露出一个膜-近位细胞质STAT3结合位 (Y(390) - P) XXQ ((393)).
- 这种基因通过将STAT3蛋白引入细胞内膜来增强STAT3酸化,这种现象在生殖系变体中观察到.
- 在小鼠模型中的体内研究证实了由FGFR4Arg388变异驱动的增强STAT3信号,与癌症进展的加速相关.
结论:
- 这项研究确定了一种分子机制,通过增强的STAT3信号,将常见的FGFR4 rs351855变异与癌症进展的加速联系起来.
- 在细胞表面分子中招募STAT3到细胞内膜的生殖系变异代表了癌症预后和疾病进展的重要风险因素.
