使用新一代mTOR抑制剂克服mTOR耐药性突变
Vanessa S Rodrik-Outmezguine1, Masanori Okaniwa2, Zhan Yao1
1Program in Molecular Pharmacology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 10065, USA.
新的第三代mTOR抑制剂通过向增加的mTOR激酶活性来克服对现有疗法的耐药性. 这些新型药物为治疗对当前精确药物产生抗药性的癌症提供了希望.
科学领域:
- 癌症学
- 分子生物学
- 药理学
背景情况:
- 精确药物可以通过促进耐药亚群的生长导致癌症耐药性.
- 在人类癌症中,PIK3CA-AKT-mTOR通路经常被激活,使其成为药物开发的目标.
- 由于耐药性机制,现有的mTOR抑制剂 (rapalogs和TORKi) 的疗效有限.
研究的目的:
- 确定对当前mTOR抑制剂的耐药性机制.
- 为了指导下一代mTOR抑制剂的开发.
- 开发新型的mTOR抑制剂,对抗抗性癌症突变.
主要方法:
- 分析人类癌细胞系以确定耐药性机制.
- 在耐药细胞中表征mTOR激酶活性.
- 开发和测试一种新型第三代mTOR抑制剂.
主要成果:
- 对第二代mTOR抑制剂 (TORKi) 的耐药性与内在mTOR激酶活性增加有关,而不是直接与药物结合的突变.
- 在未经药物治疗的患者中发现的mTOR激活突变赋予了对TORKi的内在耐药性.
- 一种新型的第三代mTOR抑制剂有效抑制了耐药的mTOR突变.
结论:
- 了解抵抗机制对于开发有效的癌症疗法至关重要.
- 第三代mTOR抑制剂是克服对现有治疗方法耐药性的有希望的治疗策略.
- 用新型抑制剂向耐药的mTOR突变可能改善癌症患者的结果.
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