作为心力衰竭治疗的治疗方法,NAD+逆氧平衡的正常化
Chi Fung Lee1, Juan D Chavez1, Lorena Garcia-Menendez1
1From Mitochondria and Metabolism Center (C.F.L., L.G.-M., Y.C., N.D.R., R.T.), Department of Anesthesiology and Pain Medicine (C.F.L., L.G.-M, Y.C., N.D.R., R.T.), Department of Genome Sciences (J.D.C., J.E.B.), Department of Pathology (Y.A.C.), and Department of Medicinal Chemistry (J.S.E., Y.A.G., D.R.G.), University of Washington, Seattle, WA.
心力衰竭中的线粒体功能障碍与蛋白质过乙化和NAD(+) 氧化还原失衡有关. 恢复NAD ((+) 水平可以改善心脏功能,并为心力衰竭提供一个有前途的治疗策略.
科学领域:
- 心脏病学 心脏病学
- 线粒体生物学 线粒体生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 线粒体功能障碍是心力衰竭发展的关键因素.
- 目前,没有治疗方法可以直接解决线粒体功能障碍.
- 蛋白质乙化和尼古丁胺氨酸二核酸 (NADH/NAD+) 比率是线粒体功能的关键调节剂.
研究的目的:
- 研究蛋白质乙化和NADH/NAD+比在心力衰竭中的作用.
- 为了确定特定蛋白质乙化位点的功能后果.
- 评估线粒体蛋白质乙化正常化的治疗潜力.
主要方法:
- 在失败的人类和小鼠心脏中评估了NADH/NAD+比率和蛋白质乙化.
- 进行了蛋白质组和乙组分析.
- 利用了分子对接,突变发生和吸收测试.
- 通过扩大NAD+池来测试治疗干预措施.
主要成果:
- 人类和小鼠心脏衰竭显示NADH/NAD+比率增加和蛋白质过乙化.
- 提高NAD+水平减少了过乙化,心脏缩,并改善了心脏功能.
- 穿蛋白的过度乙化损害了NADH的运输,导致能量缺乏.
- 乙化ATP合成酶复合物的组件促进了线粒体的透性过渡孔的开放.
结论:
- 由NAD+氧化还原失衡驱动的线粒体蛋白质过乙化,通过两个机制导致心力衰竭.
- 在心力衰竭的临床前模型中,正常化NADH/NAD+不平衡显示出显著的治疗益处.
- 增加NAD+前体的药理学策略是可行的,并且在治疗心力衰竭方面具有很高的翻译潜力.
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