杜比基因酶OTULIN是炎症和自身免疫的重要负调节剂
Rune Busk Damgaard1, Jennifer A Walker1, Paola Marco-Casanova1
1Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, Francis Crick Avenue, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge CB2 0QH, UK.
通过调节与M1结合的ubiquitin链,杜比基因酶OTULIN可以防止危险的炎症. 虽然OTULIN缺乏导致严重的自身炎症综合征 (ORAS),但抗TNF疗法可以治疗患者和小鼠.
科学领域:
- 免疫学
- 分子生物学
- 遗传学
背景情况:
- 甲-1 (M1) 连接的泛素链是免疫反应的关键调节者,包括NF-κB信号传递,免疫平衡和感染反应.
- 在体内,负调节剂的作用,特别是针对M1链的二维基提纳酶,尚不清楚.
- OTULIN (与O结合的N-乙糖胺转移酶类蛋白) 是一种M1结合链特异性的二基因酶.
研究的目的:
- 调查OTULIN作为M1链的负调节剂的体内功能.
- 阐明OTULIN在预防全身炎症和维持免疫平衡中的作用.
- 在人类和小鼠模型中描述OTULIN缺乏的后果.
主要方法:
- 对具有同卵性低形性OTULIN突变的人类患者的分析.
- 产生和分析四个独立的OTULIN缺陷小鼠模型.
- 对免疫细胞 (骨髓细胞,B细胞和T细胞) 中的OTULIN缺陷细胞类型特异性影响的研究.
- 评估NF-κB的激活,细胞因子的产生和多基因链的积累.
- 在患者和小鼠模型中评估抗TNF中和抗体的疗效.
主要成果:
- 在人类和小鼠中,OTULIN对于预防TNF相关的全身炎症至关重要.
- 人类的OTULIN突变会导致与OTULIN相关的自身炎症综合征 (ORAS),这是一种可能致命的疾病.
- 骨髓细胞中OTULIN缺乏导致M1结合的多基因积累,自发NF-κB激活和细胞因子过度产生.
- 在B细胞和T细胞中的OTULIN缺乏导致通过LUBAC降解下调M1-多素信号.
- 抗TNF治疗可以改善ORAS患者的炎症并拯救小鼠表型.
结论:
- OTULIN对于抑制危及生命的自发炎症至关重要.
- 通过调节与M1结合的泛素链,OTULIN在维持免疫平衡方面发挥着至关重要的作用.
- 针对TNF为与OTULIN相关的自身炎症综合征提供了潜在的治疗策略.
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