用HIF-2抗剂向细胞癌症
Wenfang Chen1,2,3, Haley Hill1,2, Alana Christie1
1Kidney Cancer Program, Simmons Comprehensive Cancer Center, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390, USA.
Nature
|September 6, 2016
概括
清细胞癌 (ccRCC) 是由VHL基因失活,激活HIF-2引起的. 一种名为PT2399的新药针对HIF-2,对ccRCC瘤有前途,尽管正在确定耐药性机制.
科学领域:
- 癌症学
- 分子生物学
- 遗传学
背景情况:
- 清细胞细胞癌 (ccRCC) 的特征是希佩尔- 林道 (VHL) 瘤抑制基因的频繁失活.
- VHL无活化导致HIF-2转录因子的激活,这是ccRCC瘤发生的关键驱动因素.
- HIF-2参与血管生成和其他促进癌症的过程,但被认为是无法治疗的.
研究的目的:
- 在瘤移植/患者衍生的异种移植模型中评估PT2399,一种新的选择性HIF-2抗剂.
- 评估PT2399与sunitinib相比的疗效,并确定潜在的耐药性机制.
主要方法:
- 使用瘤移植/患者衍生异种移植平台测试PT2399,一种基于结构设计的HIF-2抗剂.
- 在敏感和耐药ccRCC模型中评估瘤抑制,药物耐受性和鉴定基因表达特征.
- 分析了HIF-2α和HIF-1β的突变,以了解耐药性机制.
主要成果:
- 在56%的人类ccRCC系中,PT2399抑制了瘤形成,显示出比sunitinib更大的活性和更好的耐受性.
- 尽管有证据表明HIF-2抑制,但一些VHL突变的ccRCC对PT2399具有抗性.
- 耐药性与HIF-2α和HIF-1β的特定基因表达模式和突变有关,这些突变保留了HIF-2二元体.
结论:
- 在ccRCC中,HIF-2是已验证的治疗点,但有些ccRCC是HIF-2独立的.
- PT2399及其类似物PT2385具有治疗潜力,在重度预治疗的患者中观察到疾病控制.
- 基于生物标志物的临床试验有必要指导患者选择HIF-2向治疗.
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