通过对亚洲糖蛋白受体的紧配体的多价显示来有效地向肝脏
Carlos A Sanhueza1,2, Michael M Baksh1,2, Benjamin Thuma3
1School of Chemistry & Biochemistry, Georgia Institute of Technology , 901 Atlantic Avenue, Atlanta, Georgia 30332, United States.
Journal of the American Chemical Society
|February 24, 2017
概括
研究人员开发了一种新型的亚洲糖蛋白受体 (ASGPR) 双循环联体,使肝脏能够有效向药物. 这种新配体促进了选择性肝细胞吸收和荷载释放.
科学领域:
- 医学化学
- 分子生物学
- 药物输送系统
背景情况:
- 亚亚糖蛋白受体 (ASGPR) 是肝脏特异性的关键点.
- 开发有效的ASGPR配体对于向性肝细胞治疗至关重要.
研究的目的:
- 为ASGPR设计和合成一种新型,稳定的双循环桥接联体.
- 描述ASGPR向性结合物的结合,细胞吸收和体内生物分布.
- 评估这些结构作为肝细胞输送载体的潜力.
主要方法:
- 一个紧的双循环桥接联体的合成.
- 进行X射线结晶学以确定配体-ASGPR结合模式.
- 在体外细胞吸收研究.
- 在动物体内生物分布的评估.
- 用于增强准的三价合物的开发.
主要成果:
- 这种新型基连接体表现出卓越的效率,并使连接体结合的ASGPR的第一个晶体结构成为可能.
- 合成了强大的二价和三价ASGPR结合剂,显示出快速的ASGPR依赖细胞吸收.
- 在体内研究显示高肝/ 血选择性和向性肝细胞输送,优于GalNAc结合物.
- 在肝脏中选择性释放小分子货物是通过Diels- Alder反向裂解实现的.
结论:
- 开发的双循环基是一种高效的ASGPR配体.
- 三价合物是有针对性的肝细胞输送的有效载体.
- 这种平台有助于选择性药物输送和肝细胞内的释放.
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