通过晚期多基基组,定制和C-H功能化进行基基宏基抗生素的化学酶总合成和结构多样化
Andrew N Lowell1, Matthew D DeMars1, Samuel T Slocum1
1Life Sciences Institute, ‡Department of Medicinal Chemistry, §Department of Chemistry, and ∥Department of Microbiology & Immunology, University of Michigan , Ann Arbor, Michigan 48109, United States.
这项研究利用多基合成酶 (PKSs) 合成类抗生素,实现了第一个柔胺素,M-4365和胺素类的总合成. 化学酶方法使得这些复杂的天然产品可以进行可扩展的构建.
科学领域:
- 生物化学
- 有机化学
- 合成生物学
背景情况:
- 聚基合成酶 (PKS) 是可用于碳-碳键形成和氧化的多功能生物催化剂.
- 巨型抗生素如泰洛辛,朱维尼米辛,M-4365,罗萨米辛是具有显著治疗潜力的复杂天然产品.
研究的目的:
- 探索终端PKS模块在化学酶合成中的功能.
- 实现第一个柔胺素,M-4365和胺素等级的大型抗生素的全合成.
- 通过晚期多样化开发一种可扩展的合成途径.
主要方法:
- 使用PKS模块 (JuvEIV和JuvEV) 进行化学酶合成,将六甲基胺中间体加工成tylactone.
- 在体外酶延长,功能化和 ketide 单元的循环.
- 晚期多样化包括体内糖化,体内P450介导氧化和化学氧化.
主要成果:
- 通过提洛路径的两个终端PKS模块成功合成了提洛.
- 完成第一个柔胺素,M-4365和宏类抗生素罗萨米辛的总合成.
- 在15个线性步骤 (共21个) 中构建可扩展的宏观天然产品,总产量为4.6%.
结论:
- 终端PKS模块可以有效地作为化学酶合成的生物催化剂.
- 这一策略使得各种宏观抗生素类的有效和可扩展的总合成成为可能.
- 晚期多样化提供了一个强大的方法来生成复杂的自然产品库.
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