一种与五种血管疾病相关的基因变异是内甲素-1基因表达的远程调节者
Rajat M Gupta1, Joseph Hadaya2, Aditi Trehan2
1Broad Institute of MIT and Harvard University, Cambridge, MA, USA; Cardiology Division, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA USA; Center for Genomic Medicine, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
在PHACTR1基因 (rs9349379) 附近的一种常见的基因变异通过调节大动脉中的内甲蛋白1 (EDN1) 表达影响了五种血管疾病的风险. 这一发现突显了血管疾病发病的远端调节机制.
科学领域:
- 遗传学
- 血管生物学
- 表观遗传学
背景情况:
- 全基因组关联研究 (GWAS) 将PHACTR1位点 (6p24) 与五种不同的血管疾病的风险增加联系起来:冠状动脉疾病,偏头痛,宫动脉剖析,纤维肌肉发育不良和高血压.
- 鉴定这些关联的具体因果变异和生物机制仍然是人类遗传学的重大挑战.
研究的目的:
- 精确确定因果基因变异在PHACTR1位点负责观察到的与多种血管疾病的关联.
- 阐明这种变体对血管疾病的致病机制.
主要方法:
- 使用基因精细映射来优先考虑PHACTR1位点内的单核酸多态 (SNP).
- 分析了人体组织的表观基因组数据,以确定功能调节元素.
- 使用CRISPR编辑的干细胞衍生的内皮细胞来评估优先级SNP对基因表达的调节效应.
主要成果:
- 在PHACTR1基因的第三个内核中发现一个常见的SNP rs9349379,被确定为潜在的因果变体.
- 表观基因组分析显示,增强剂的特征在主动脉组织中,表明其具有血管特异性的调节作用.
- 实验验证表明,rs9349379调节了位于PHACTR1上游600 kb的内末素1 (EDN1) 的表达.
结论:
- 常见的非编码变体rs9349379作为EDN1表达的远端调节者,提供了遗传与多种血管疾病之间的机制联系.
- EDN1对血管系统的生理影响可能解释了冠状动脉疾病,偏头痛,宫动脉剖析,纤维肌肉发育不良和高血压的共同遗传风险.
- 这项研究说明了整合遗传,表型和表观遗传数据的力量, 以揭示由常见变异驱动的复杂疾病的生物学基础.
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