3--4-基素:合成,合规分析,以及VHL E3 Ubiquitin Ligase对向蛋白质降解的立体选择性识别

科学领域:

• 医学化学
• 有机合成
• 化学生物学

背景情况:

• 水氧 (Hyp) 在生物系统中至关重要,影响分子识别.
• 虽然基和基是常见的,但基 (F-Hyps) 尚未合成或描述.
• 对于药物设计来说,了解氨酸对氨酸环和胺结合率的修饰效应是关键.

研究的目的:

• 为所有四种3 - - 4 - 基 (F-Hyps) 的实用合成开发.
• 研究F-Hyps的结构和分子特性,包括它们与希佩尔-林道 (VHL) E3结合酶的相互作用.
• 探索F-Hyps作为低氧诱导因子1α (HIF-1α) 和针对蛋白质降解的PROTAC中的生物异构替代物的应用.

主要方法:

• 从4-oxo-l-proline衍生物中轻松合成F-Hyps.
• 使用X射线晶体学,NMR光谱学和量子力学计算进行表征.
• 使用VHL E3结合酶进行结合性研究,包括共晶结构分析和静电电位计算.
• 在PROTAC结合物 (例如MZ1) 中的应用和细胞降解功效的评估.

主要成果:

• 成功合成所有四种3 - - 4 - 基 (F-Hyps) 的二氧化物.
• 化在C3极少影响基结能力,但将首选的罗利丁环从C4-exo转变为C4-endo.
• F-Hyps对VHL E3结合酶进行立体选择性结合,其中偏好的是 (3R,4S) -F-Hyp体.
• 将 (3R,4S) -F-Hyp纳入HIF-1α和PROTAC证明了其作为Hyp bioisostere的功用.
• 使用 (3S,4S) - F-Hyp替代的PROTAC MZ1实现了强大的Brd4选择性细胞降解.

结论:

• 3--4-基是一种具有独特结构和结合性质的新型氨基酸.
• F-Hyps是VHL E3连接酶的有价值的连接体,可以有效地用于针对性蛋白质降解策略.
• 已开发的F-Hyps合成和证明的应用为药物化学和药物发现工作提供了有前途的途径.