高分辨率结构和抑制与精神分裂相关的假基因酶ULK4
Susmita Khamrui1, Peter M U Ung1,2, Cody Secor1
1Department of Pharmacological Sciences , Icahn School of Medicine at Mount Sinai , New York , New York 10029 , United States.
Journal of the American Chemical Society
|December 17, 2019
概括
研究人员确定了与精神分裂症相关的人类ULK4的结构. 尽管缺乏转移活性,但ULK4通过一种不寻常的Mg2+独立机制结合ATP,为神经精神疾病提供了新的治疗点.
科学领域:
- 生物化学
- 神经科学
- 结构生物学
背景情况:
- 类似于UNC51的 (ULK) 激酶调节自和发育.
- ULK4是一种鲜为人知的伪基因酶,涉及到精神分裂症的易感性.
- 精神分裂症是一种遗传性神经精神疾病,具有有限的遗传因素.
研究的目的:
- 阐明人类ULK4的结构和功能.
- 研究ULK4的ATP结合机制.
- 确定ULK4的小分子结合剂作为潜在的治疗线索.
主要方法:
- 人类ULK4的高分辨率X射线晶体学.
- 开发ULK4的新型ATP结合试验.
- 对小分子ULK4结合剂进行虚拟和实验选.
主要成果:
- 确定了人类ULK4激酶的第一个高分辨率结构.
- ULK4通过一种不寻常的Mg2+独立机制强烈地结合ATP,其中包括一种疏水活性位点桥梁.
- 发现了结合ULK4的新型小分子支架.
结论:
- 尽管ULK4是一种伪激酶,但它具有独特的ATP结合模式.
- 这些小分子为开发选择性ULK4调节剂提供了基础.
- 对ULK4功能的进一步研究可能会阐明它在精神分裂症发病过程中的作用.


