快速不均地适应特定形状的KRAS (G12C) 抑制
Jenny Y Xue1,2, Yulei Zhao1, Jordan Aronowitz1
1Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
Nature
|January 10, 2020
概括
具有KRAS G12C突变的癌细胞可以通过进入静止状态并产生新的耐药KRAS G12C来逃避向治疗. 这种适应机制使一些细胞能够存活和增殖,阻碍了肺腺癌的治疗效果.
科学领域:
- 癌症学
- 分子生物学
- 癌症研究
背景情况:
- KRAS GTPases在癌症中经常被激活,而KRAS G12C在肺腺癌中很常见.
- 在早期的临床试验中,KRAS G12C 抑制剂显示出有前途,但最大反应通常是有限的.
- 癌细胞绕过KRAS G12C抑制的机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 在单细胞水平上研究癌细胞对KRAS G12C抑制剂的非均反应.
- 阐明使癌细胞绕过向治疗的适应机制.
主要方法:
- 在KRAS G12C抑制剂治疗下对同源细胞群的单细胞分辨率分析.
- 研究KRAS活动,细胞静止和增殖动态.
- 对表皮生长因子受体和极光激酶信号在药物耐药性中的作用的评估.
主要成果:
- 癌细胞对KRAS G12C抑制剂呈现出快速,不同的反应,其中一些进入静止状态,而另一些则恢复增殖.
- 静止细胞可以产生新的,对药物不敏感的KRAS G12C,由EGFR和极光激酶信号维持.
- 这些适应途径的抑制或缺乏新的KRAS G12C产生使细胞对治疗敏感.
结论:
- 癌细胞采用灵活的,不统一的适应机制快速绕过KRAS G12C向治疗.
- 这种适应性抵抗需要克服这些机制以获得持久和完整的临床反应.
- 针对KRAS瘤蛋白仍然是精确瘤学的关键目标,需要策略来应对适应性抵抗.
