改变脂代谢减轻心肌梗塞后的细胞死亡和炎症反应

科学领域:

• 心血管生物学
• 生物化学
• 分子医学

背景情况:

• 斯芬戈脂质,特别是胺,是心肌梗塞复发和死亡率的新兴生物标志物.
• 心脏病发作后胺水平升高与心脏细胞死亡增加和左心室功能受损相关.
• 酸胺酶 (AC) 化了亲细胞缩的胺,产生氨酸,这是氨酸-1-酸的前体.

研究的目的:

• 调查过度表达酸酶 (AC) 可以抵消有害的酸胺效应,并促进心脏病后心脏保护的假设.
• 通过AC活性增强来评估调节脂代谢的治疗潜力.

主要方法:

• 用转录组,脂和蛋白质分析来评估脂代谢和MI后的信号.
• 在低氧或心脏病发作后,使用化学抑制剂 (AC功能丧失) 或改性mRNA (modRNA) 来改变AC过度表达 (AC功能增加) 改变了胺代谢.
• 在治疗和对照小鼠中评估了心血管功能,细胞存活率和心脏痕大小.

主要成果:

• 诱导了参与胺合成的基因的上调,并显著增加了胺水平.
• 抗逆转基因抑制会加剧低氧后的细胞死亡或心脏病发作,而抗逆转基因modRNA治疗会提高细胞存活率.
• 接受AC modRNA治疗的小鼠在心脏病发作后28天表现出心脏功能改善,存活率增加,痕大小减少.
• 改善与左心室内胺的减少,细胞死亡的减少以及免疫细胞组成的改变 (中性粒细胞的减少) 有关.

结论:

• 通过 modRNA 过渡性过度表达可有效诱导心脏病发作后的心脏保护.
• 通过增强AC活性来调节脂代谢,为缺血性心脏病提供了一个有前途的治疗策略.
• 在治疗心肌梗塞方面,AC modRNA具有显著的治疗潜力.