设计,优化和研究向tau前mRNA并影响拼接的小分子
Jonathan L Chen1, Peiyuan Zhang1, Masahito Abe1
1Department of Chemistry and Neuroscience, The Scripps Research Institute, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, United States.
Journal of the American Chemical Society
|May 5, 2020
概括
研究人员设计了针对前传递 RNA (mRNA) 的小分子来纠正与疾病相关的拼接. 这些化合物具有增强的效能和类似药物的特性, 为神经退行性疾病提供了新的治疗策略.
科学领域:
- 分子生物学
- 神经科学
- 药物发现
背景情况:
- 预先传递RNA (预先mRNA) 的替代拼接对于基因表达至关重要,约95%的人类基因经历了这一过程.
- 异常拼接事件与各种疾病有关,包括神经退行性疾病.
- 与17号染色体 (FTDP-17) 和阿尔茨海默病相关的前性痴呆和帕金森症有关.
研究的目的:
- 设计和优化结构特定的小分子,直接针对tau前mRNA.
- 开发能够纠正与疾病相关的tau拼接缺陷的新型治疗剂.
主要方法:
- 针对tau前mRNA序列的基于结构的小分子设计.
- 打击扩张和模拟合成以增强化合物.
- 在体外测试包括结合和U1小核核蛋白 (snRNP) 仿真测试.
- 在使用化学交叉链接和拉下目标配置文件的纤维素验证中.
- 在包括初级神经元在内的细胞系统中进行拼接校正的评估.
主要成果:
- 对前mRNA具有直接结合亲和性的小分子的鉴定.
- 优化导致化合物具有增强的效能,选择性和类似药物的特性.
- 在细胞内直接向tau前mRNA.
- 在细胞模型中成功挽救了与疾病相关的tau前mRNA拼接.
结论:
- 结构特定的小分子可以从序列设计到目标RNA.
- 这些分子的优化改善了活动和物理化学性质.
- 对前mRNA的直接向为与拼接失调相关的神经退行性疾病提供了有前途的治疗途径.
