干细胞多能基因Klf4和Oct4调节复杂的SMC表型变化,在晚期动脉样损伤的发病过程中至关重要
Gabriel F Alencar1,2, Katherine M Owsiany1,2, Santosh Karnewar1
1Robert M. Berne Cardiovascular Research Center (G.F.A., K.M.O, S.K., A.N., C.M.W., S.S., C.A.H., R.H., R.A.B., C.A.M., E.R.Z., G.K.O.), University of Virginia, Charlottesville.
在晚期动脉样硬化中,光滑肌细胞表现出显著的可塑性,转变为各种有害细胞类型. Klf4 调节这些转变,影响斑块的稳定性,并可能导致化.
科学领域:
- 心血管生物学
- 细胞和分子医学
- 动脉样硬化研究
背景情况:
- 晚期动脉样硬化病变对全球健康构成重大威胁,导致心肌梗塞和中风.
- 在晚期动脉样硬化中,细胞组成和驱动斑块稳定的机制的理解仍然有限.
研究的目的:
- 为了全面识别和描述人类和小鼠动脉样硬化病变中的所有细胞类型.
- 阐明平滑肌细胞 (SMC) 衍生的细胞在斑块发病过程中的起源和功能性可塑性.
- 研究Klf4在调节SMC表型转变中的作用及其对病变发展的影响.
主要方法:
- 人类关节内关节切除样本和小鼠动脉样损伤的单细胞RNA测序.
- 在小鼠中的内皮和SMC血统追踪,包括双血统追踪模型.
- 染色体免疫沉测序 (ChIP-seq) 和大量RNA测序用于分析基因调节.
主要成果:
- 在小鼠和人类动脉样硬化病变之间观察到显著的转录学相似性.
- 由SMC衍生的细胞表现出广泛的表型可塑性,形成不同的群体,包括一种类似于冠状细胞的群体和一种"先驱"细胞表型.
- 特定于SMC的Klf4淘汰显著改变了基因组特征,并减少了类似冠状细胞和骨质原体的表型,突出显示了Klf4的调节作用.
结论:
- 晚期动脉样硬化病变中的SMC衍生细胞表现出比以前理解的更大的表型可塑性.
- Klf4 在调节SMC转变为多种表型,包括Lgals3+骨质细胞方面发挥着关键作用.
- 这些依赖Klf4的转变可能对晚期动脉样硬化斑块的发病有害,可能导致化和不稳定.
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