原生免疫蛋白IFITM3调节阿尔茨海默病中的γ-分泌酶
Ji-Yeun Hur1, Georgia R Frost1,2, Xianzhong Wu1
1Chemical Biology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
Nature
|September 4, 2020
概括
神经炎症通过调节干扰素诱导的跨膜蛋白3 (IFITM3) 来增加阿尔茨海默病的风险. 这种蛋白质通过调节马分泌酶活性来增强粉样蛋白β的产生,从而将免疫激活与疾病的进展联系起来.
科学领域:
- 神经免疫学
- 分子神经科学
- 阿尔茨海默病的发病原因
背景情况:
- 遗传免疫与阿尔茨海默病 (AD) 有关.
- 免疫激活对粉样β (Aβ) 生产的影响尚不清楚.
- 了解炎症在阿尔茨海默病中的作用对于治疗的发展至关重要.
研究的目的:
- 确定神经炎症与阿尔茨海默氏病中的β-粉样蛋白产生联系的机制.
- 研究干扰素诱导的跨膜蛋白3 (IFITM3) 在玛分泌酶活性和Aβ生成中的作用.
- 建立炎症性细胞因子与Aβ产生增加之间的分子联系.
主要方法:
- 确定IFITM3是一种玛分泌调节蛋白.
- 研究了炎症性细胞因子对神经元和星球细胞IFITM3表达的影响.
- 评估IFITM3与玛分泌酶的结合及其对玛分泌酶活性的影响.
- 使用老化和家族性AD小鼠模型 (5xFAD) 来研究IFITM3表达和粉样斑块形成.
- 在人类晚期发病的AD患者样本中分析IFITM3蛋白水平和玛分泌酶活性.
主要成果:
- 炎症性细胞因子诱导神经元和天体细胞的IFITM3表达.
- IFITM3与玛分泌酶结合,提高其活性并增加Aβ的产生.
- 在家族性AD小鼠模型中,IFITM3的表达随着年龄的增长而增加.
- 在5xFAD小鼠中,IFITM3绝杀降低了玛分泌酶活性和粉样斑块的形成.
- 人类AD样本显示IFITM3和相关的玛分泌酶活性升高.
结论:
- IFITM3是关键的介导体,它将神经炎症与粉样β蛋白的增加联系起来.
- 通过IFITM3通过神经炎症调节马分泌酶活性.
- 这种途径代表了一种新的机制,
