新型SARS-CoV-2小蛋白抑制剂的设计
Longxing Cao1,2, Inna Goreshnik1,2, Brian Coventry1,2,3
1Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
Science (New York, N.Y.)
|September 10, 2020
概括
研究人员设计了针对SARS-CoV-2尖端蛋白和ACE2受体相互作用的新型蛋白质抑制剂. 这些有效的微结合剂有效地阻断了病毒感染,为COVID-19提供了有前途的新疗法.
科学领域:
- 生物化学
- 病毒学
- 药物发现
背景情况:
- 在SARS-CoV-2尖端蛋白和ACE2之间的相互作用对于病毒的进入至关重要.
- 针对这种互动是对抗COVID-19的关键治疗策略.
研究的目的:
- 设计针对SARS-CoV-2尖端-ACE2相互作用的新型蛋白质抑制剂.
- 优化这些抑制剂的结合性,折叠性和稳定性.
主要方法:
- 使用新的设计方法,包括围绕ACE2螺旋构建支架,并与尖端RBD对接.
- 设计的氨基酸序列以增强标结合和蛋白质稳定性.
- 通过结合亲和度测定,基于细胞的感染阻断和冷电子显微镜验证了抑制剂的有效性.
主要成果:
- 设计的十种抑制剂对SARS-CoV-2 RBD具有强烈的结合,其亲属性从100 pM到10 nM不等.
- 抑制剂有效地阻止了Vero E6细胞的SARS-CoV-2感染,IC50值低至24 pM.
- 最强效的抑制剂,56和64残留蛋白,显示IC50值约为0. 16 ng/ mL,并且显示出与通过冷EM计算模型的良好结构一致.
结论:
- 开发出具有新型结合模式的超稳定迷你结合剂来对抗SARS-CoV-2尖端蛋白.
- 这些迷你结合剂代表了针对SARS-CoV-2的新疗法开发的有希望的起点.
- 这项研究强调了新型蛋白质设计在制造强效抗病毒药物的有效性.
