在体内Perturb-Seq显示与自闭症风险基因相关的神经元和质异常
Xin Jin1,2,3,4, Sean K Simmons3,5,6, Amy Guo3
1Society of Fellows, Harvard University, Cambridge, MA, USA. xinjin@fas.harvard.edu aregev@broadinstitute.org zhang@broadinstitute.org paola_arlotta@harvard.edu.
Science (New York, N.Y.)
|November 27, 2020
概括
科学家在体内使用Perturb-Seq来研究35种自闭症谱系障碍/神经发育迟缓 (ASD/ND) 风险基因. 这种方法确定了在发育中的小鼠大脑中受突变影响的保存基因模块和细胞类型.
科学领域:
- 发展神经科学
- 遗传学和基因组学
- 神经发育障碍研究
背景情况:
- 人类遗传学研究已经发现了许多自闭症谱系障碍/神经发育迟缓 (ASD/ND) 风险基因,但它们的功能性表征仍然是一个重大挑战.
- 了解这些风险基因的功能影响对于解读ASD/ND复杂病因至关重要.
研究的目的:
- 应用可扩展的基因查方法,即Perturb-Seq,用于对35个ASD/ND de novo功能丧失风险基因进行功能评估.
- 在发育中的哺乳动物大脑中识别受这些风险基因影响的细胞类型特异性和保存基因表达模块.
主要方法:
- 利用CRISPR-Cas9引入胎儿中的小鼠大脑中的ASD/ND风险基因.
- 在产后脑细胞上使用单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 来分析遗传干扰的影响.
- 开发了一种可扩展的查平台,用于哺乳动物大脑中的体内功能基因组学.
主要成果:
- 被ASD/ND风险基因干扰影响的神经元和质细胞中的特定细胞类型基因模块.
- 在ASD/ND风险基因突变群体中发现了进化保存的基因模块和受影响的细胞类型.
- 与不同组的ASD/ND风险基因相关的复发性细胞效应.
结论:
- 活体中Perturb-Seq是一种有效的可扩展方法,用于在发育中的多种疾病风险基因的功能查询.
- 这项研究揭示了由ASD/ND风险基因影响的细胞机制和细胞类型,为神经发育障碍的发病提供了洞察力.
- 这种方法有助于研究多种基因突变如何在发育过程中影响细胞状态.
