发现蛋白酶激活抗生素的平台和对 siderophore-antibiotic 结合物的应用

科学领域:

• 微生物学
• 药物发现
• 生物化学

背景情况:

• 由于它们的复杂细胞结构,开发抗生素对抗阴性细菌具有挑战性.
• 现有的前药物策略往往缺乏有效的细菌蛋白酶链接剂.
• 针对细菌蛋白酶提供了一种新的抗生素输送方法.

研究的目的:

• 建立一个平台,以发现针对格拉姆阴性细菌的蛋白酶激活前药物.
• 设计新型抗生素结合剂以增强细菌吸收和有效载荷释放.
• 克服了格拉姆阴性病原体的抵抗机制.

主要方法:

• 使用基质菌体显示来识别细菌周等离子提取物中的蛋白酶分裂部位.
• 开发了一种基于光的检测方法,用于选有效的蛋白酶可切割链接剂.
• 设计和合成的抗生素结合物,包括用于增强吸收和蛋白酶可切割的链接剂的 siderophores.

主要成果:

• 对内源性格拉姆阴性细菌蛋白酶混合物敏感的新序列被确定.
• 已成功将格拉姆阳性抗生素达普素转化为对抗格拉姆阴性*Acinetobacter*物种的有效药物.
• 在Gram- 阴性细菌中证明了由 siderophore 促进的 oxazolidinone 和 macrolide 抗生素的传递和有效性.

结论:

• 开发的平台对于发现蛋白酶激活前药物是有效的.
• 这一策略可使现有的抗生素用于治疗格拉姆阴性感染.
• 特洛伊木马的抗生素方法显示出对抗多药耐药的阴性细菌的巨大潜力.