新抗原特异性TIL在抗PD-1治疗的肺癌中的转录程序
Justina X Caushi1,2,3, Jiajia Zhang1,2,3, Zhicheng Ji4,5
1Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy at Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA.
Nature
|July 22, 2021
概括
PD-1 阻断可以释放特定于突变相关新抗原 (MANA) 的 CD8 T 细胞,但瘤微环境阻碍了它们的功能. 这项研究揭示了MANA特异性T细胞中的独特转录程序,为克服免疫疗法抵抗提供了洞察力.
科学领域:
- 免疫学
- 癌症研究
- 分子生物学
背景情况:
- 编程细胞死亡蛋白1 (PD-1) 阻断免疫疗法激活CD8T细胞,包括针对突变相关新抗原 (MANA) 的细胞.
- 瘤微环境因素和全球T细胞功能障碍可能会限制抗瘤T细胞反应.
- 针对MANA的瘤透性淋巴细胞 (TIL) 的转录程序在很大程度上仍未被描述.
研究的目的:
- 在接受新辅助抗PD-1治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的瘤微环境中识别和分析MANA特异性T细胞克隆的转录程序.
- 将MANA特异性TIL与病毒特异性TIL的转录特征和功能状态进行比较.
- 阐明T细胞功能障碍和对PD-1阻断的抵抗机制.
主要方法:
- 使用特定T细胞的MANA功能扩展试验识别MANA特异性T细胞克隆.
- 使用结合的单细胞RNA测序和T细胞受体测序来分析瘤微环境中识别的T细胞克隆的转录程序.
- 在MANA特异性,流感特异性和爱斯坦-巴尔病毒特异性TIL之间对转录程序进行比较.
主要成果:
- 在TIL中,无论治疗反应如何,都发现了MANA特异性和病毒特异性T细胞克隆.
- 特定于MANA的TILs表现出独特的转录程序,其特征是不完全激活的细胞分解程序和组织内存 (TRM) 细胞的特征,其IL-7受体表达和响应能力降低.
- 不响应瘤的MANA特异性T细胞显示T细胞受体信号减少,HOBIT高TRM子集的丰富,抑制检查点和受体的表达增加.
结论:
- 即使在PD-1阻塞后,MANA特异性的CD8T细胞在瘤微环境中具有不同的转录特征和功能障碍.
- 影响IL-7信号传递和抑制分子的上调有助于MANA特异性T细胞的功能障碍,特别是在不响应的瘤中.
- 这些发现提供了对PD-1阻断的抵抗机制的关键见解,并提出了增强抗瘤T细胞反应的潜在策略.
