通过穿透大脑的progranulin生物来挽救由GRN功能损失引起的 lysosomal储存障碍

科学领域:

• 神经科学
• 分子生物学
• 遗传学

背景情况:

• 在GRN基因的突变导致前性痴呆症 (FTD) 通过导致progranulin (PGRN) 缺乏.
• 一种溶解体和分泌的蛋白质PGRN的确切功能仍然不完全理解.
• 缺乏GRN的模型表现出 lysosomal 功能障碍和特定基质的积累.

研究的目的:

• 研究PGRN在溶解体功能中的作用,并确定其相互作用伙伴.
• 开发和评估一种用于GRN-FTD的新型蛋白替代疗法.
• 评估PTV:PGRN在纠正与GRN缺乏相关的细胞和生物体表型方面的有效性.

主要方法:

• 使用GRN淘汰赛 (GRN-/-) 鼠标来建模GRN-FTD.
• 已确定二甲基单糖酸盐 (BMP) 作为依赖pH的PGRN相互作用剂和溶解体活性增强剂.
• 通过转移素受体结合,改造了一种重组蛋白质,PTV:PGRN,用于增强中枢神经系统 (CNS) 的传递.
• 评估了PTV:PGRN在初级小鼠巨细胞和人类iPSC衍生的微质细胞中的疗效,以及在Grn-/ 鼠类中的体内疗效.

主要成果:

• Grn-/小鼠表现出BMP的总体缺乏,BMP是一种内溶性脂.
• 在Grn-/-模型中观察到溶解体功能障碍,氧化应激和葡萄糖素的积累.
• 在Grn- / - 小鼠中,外周施用PTV:PGRN成功挽救了细胞表型,并纠正了中枢神经系统病变,包括微和神经元损伤.
• PTV:PGRN治疗使BMP和葡萄糖素水平正常化.

结论:

• PGRN对于维持 lysosomal homeostasis 和 BMP 的水平至关重要.
• 在GRN-FTD模型中,PTV:PGRN通过恢复PGRN功能和改善疾病病理表现出显著的治疗潜力.
• 这种工程蛋白疗法为治疗GRN-FTD提供了一个有前途的策略.