在增强剂成的前列腺癌中准SWI/SNF ATPase
Lanbo Xiao1,2, Abhijit Parolia1,2,3, Yuanyuan Qiao1,2,4
1Michigan Center for Translational Pathology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA.
Nature
|December 23, 2021
概括
一种新型的PROTAC降解剂,AU-15330,针对SWI/SNF ATPase子单元SMARCA2和SMARCA4. 通过破坏致癌基因程序和提高可访问性来治疗前列腺癌.
科学领域:
- 癌症学
- 分子生物学
- 染色体生物学
背景情况:
- 开关/非发酵糖 (SWI/SNF) 复合体对于染色体重塑至关重要,并且在癌症中经常发生变化.
- SMARCA2和SMARCA4是涉及癌症发展的SWI/SNF复合物的ATP酶子单元.
研究的目的:
- 开发和评估针对SMARCA2和SMARCA4的PROTAC降解剂.
- 在前列腺癌中研究双SWI/SNF ATPase降解的治疗潜力.
主要方法:
- 开发一种针对SMARCA2和SMARCA4的PROTAC降解剂 (AU-15330).
- 对前列腺癌细胞系与正常细胞系和其他癌细胞系的敏感性评估.
- 对 cis 调节元件紧缩,转录因子位移和基因程序中断的分析.
- 在前列腺癌异种移植模型中进行评估,包括用恩扎胺组合治疗.
主要成果:
- 在AR+FOXA1+前列腺癌细胞中选择性降解SMARCA2和SMARCA4.
- 降解导致了快速的染色体紧缩,导致关键的转录因子 (AR,FOXA1,ERG,MYC) 脱离.
- 在CRPC模型中抑制瘤生长,与酶胺协同作用,并实现缓解,无毒性.
结论:
- 双SWI/SNF ATPase降解是一种有效的抗前列腺癌策略.
- 针对SWI/SNF中介增强剂的可用性为增强剂成的癌症提供了一个有前途的治疗途径.
