容易发现替代细胞因子激动剂
Michelle Yen1, Junming Ren1, Qingxiang Liu1
1Departments of Molecular and Cellular Physiology, and Structural Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.
Cell
|March 24, 2022
概括
研究人员开发了模块化连接体,以创建细胞因子代用激素,克服治疗用途的自然细胞因子限制. 这种方法可以对新型免疫调节剂进行高通量查和工程,包括强大的SARS-CoV-2抑制剂.
科学领域:
- 免疫学和分子生物学
- 药物发现和药物化学
背景情况:
- 自然细胞因子是强大的免疫调节剂,但对治疗应用具有结构限制.
- 细胞因子信号依赖于受体二分化,这个过程可以在药理上被利用.
研究的目的:
- 开发一种使用模块化连接体发现细胞因子代用激素的策略.
- 利用诱导的近距离和受体二极管几何学来对新疗法进行高通量查.
- 设计可以创建非自然受体异构体的配体,用于向免疫调节.
主要方法:
- 使用针对人类互白素-2/15,I型干扰素和互白素-10受体的VHH和scFv抗体片段.
- 产生单链双特异性连接体的组合矩阵.
- 使用结构分析 (晶体结构) 来理解受体-连接体相互作用和信号结果.
主要成果:
- 发现具有多种功能活动的配体,包括通过工程代用干扰素对SARS-CoV-2的强烈抑制.
- 证明受体二极体几何学的变化,由连接体诱导,导致功能多样化的信号输出.
- 设计了一个代用联体,以创建非自然IL-2R/IL-10R异构体,诱导T和NK细胞中的pSTAT5信号.
结论:
- 基于诱导近距离的模块化连接体平台是发现多样化细胞因子激活剂的可通用方法.
- 这种"细胞因子医学"策略克服了天然细胞因子的局限性,并使新型治疗剂的设计成为可能.
- 该平台有助于创建针对性免疫细胞激活或抑制的合成信号通路.
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