远端囊蛋白对PI3Kα的共价近距离扫描
Chiara Borsari1, Erhan Keles1, Jacob A McPhail2
1Department of Biomedicine, University of Basel, Mattenstrasse 28, 4058 Basel, Switzerland.
Journal of the American Chemical Society
|March 30, 2022
概括
研究人员通过修改反应性弹头和链接器开发了针对酸3-激酶α (PI3Kα) 的新型共价抑制剂. 这些抑制剂表现出强烈而持久的PI3Kα抑制,为癌症研究提供了新的工具.
科学领域:
- 医学化学和化学生物学
- 酶抑制作用
- 药物发现
背景情况:
- 共价蛋白激酶抑制剂通常向ATP结合部位内的囊蛋白.
- 针对远离ATP结合部位的溶剂暴露的半氨酸,对抑制剂设计来说是一个挑战.
研究的目的:
- 开发针对远端囊蛋白的强有力的共价酸3-酶α (PI3Kα) 抑制剂.
- 建立一个可通用的策略,以创建共价化学探针,用于未经探索的囊残留的酶.
主要方法:
- 对内在弹头反应率 (kchem),共价键形成率 (kinact) 和反应空间体积 (Vr) 的系统研究.
- 整合结构数据,动力和结构建模,以及用于反应速率计算的新型随机方法.
- 使用X射线结晶学,蛋白质质谱 (MS) 和NanoBRET测试进行验证.
主要成果:
- 识别高质量的共价化学探针,化合物19和22,针对PI3Kα上的Cys862.
- 化合物19和22在老鼠肝显微体中表现出优于现有抑制剂的性能,并在癌细胞系中表现出长期的PI3Kα抑制.
- 在对TGX221敏感的SKOV3细胞中证明了PI3Kβ依赖信号,突显了开发的探针的特异性.
结论:
- 开发的方法可以产生向远端氨酸残留物的强共价抑制剂.
- 化合物19和22作为研究PI3Kα选择性信号通路的有价值的化学探针.
- 该策略广泛适用于针对可访问的远端半氨酸残留物的各种酶的共价工具的开发.
