TLR7功能增强的遗传变异导致人类狼

科学领域:

• 免疫学
• 遗传学
• 关节病学

背景情况:

• 间接证据将增强的托尔类受体7 (TLR7) 信号与全身性自身免疫性疾病联系起来.
• 缺乏导致狼的TLR7基因变异的直接证据.
• TLR7充当病毒RNA的传感器,并与瓜诺辛结合.

研究的目的:

• 识别和描述与人体系统性红斑狼 (SLE) 相关的TLR7遗传变异.
• 研究一种新的TLR7功能增强变体对免疫细胞激活和自身免疫的功能后果.
• 阐明TLR7信号在狼发病过程中的作用.

主要方法:

• 在患有严重狼的儿童和其他狼患者中发现新的TLR7误解变体 (TLR7Y264H).
• 功能测试,以评估变体对瓜诺辛和2',3'-cGMP传感的影响.
• 在小鼠中引入该变体以模拟狼并评估自身免疫表型.
• 分析B细胞和T细胞种群,包括与年龄相关的B细胞和生殖中心B细胞.
• 在缺乏MyD88的小鼠中评估自身免疫和细胞表型.

主要成果:

• 在狼患者中发现了一种新的TLR7功能增强变体 (TLR7Y264H).
• 这种TLR7Y264H变异选择性地增强了瓜诺辛和2',3'-cGMP的检测.
• 将这种变体移植到小鼠身上足以诱发狼.
• 增强的TLR7信号导致异常的B细胞存活,CD11c+与年龄相关的B细胞和生殖中心B细胞的积累.
• 缺 MyD88 挽救了自身免疫和所有观察到的细胞和血清表型.
• 生殖中心缺陷没有改善自身免疫力,这表明病原性B细胞的额外毛囊来源.

结论:

• 一种特定的TLR7功能增强变体是人类狼的原因.
• 增强的TLR7信号传递,由瓜诺辛等自身连接体驱动,在狼病变中起着至关重要的作用.
• 针对TLR7或其下游适配器MyD88是一个潜在的治疗策略.