在星细胞和微质细胞中失调的胆固醇和母细胞通路
Julia Tcw1, Lu Qian1, Nina H Pipalia2
1Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA; Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA; Nash Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA; Ronald M. Loeb Center for Alzheimer's Disease, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
Cell
|June 24, 2022
概括
最强的阿尔茨海默氏症危险因子,阿波利波蛋白E ε4 (APOE4), 破坏了脑细胞的脂质代谢. 这种由APOE4驱动的星球细胞和微质细胞失调有助于阿尔茨海默病的风险.
科学领域:
- 神经科学
- 遗传学
- 细胞生物学
背景情况:
- Apolipoprotein E ε4 (APOE4) 是阿尔茨海默病 (AD) 的主要遗传风险因素.
- 通过APOE4影响大脑功能和AD病变的确切细胞机制尚未完全理解.
研究的目的:
- 研究APOE4对人类大脑细胞类型的影响.
- 在AD风险的背景下阐明受APOE4影响的细胞和分子通路.
主要方法:
- 使用的人群和同位素诱导多能干细胞 (iPSC).
- 分析了死后的人类脑组织.
- 使用针对APOE的替代小鼠模型.
- 进行了全球转录组分析.
主要成果:
- APOE4局部单基因组,与阿尔茨海默病风险相关.
- 鉴定了人类特异性的,由APOE4驱动的脂肪代谢失调在星球细胞和微质细胞中.
- 在APOE4星球细胞中观察到增强的de novo胆固醇合成和溶酶体胆固醇封存.
- 在与神经元共同培养的星细胞中发现与质激活和脂质生物合成相关的母体细胞失调.
结论:
- APOE4 启动了腺体特异性的细胞失调.
- 导致AD风险的非细胞自主效应.
- 脂质代谢和母体细胞和微质细胞的改变是APOE4影响的关键途径.
