ADAR1突变导致ZBP1依赖的免疫病理
Nicholas W Hubbard1, Joshua M Ames1, Megan Maurano1
1Department of Immunology, University of Washington, Seattle, WA, USA.
Nature
|July 21, 2022
概括
编辑RNA的酶ADAR1通常会抑制天生的免疫力. 它的Z-DNA结合域 (ZBD) 改变会通过激活ZBP1导致自身炎症,ADAR1通常会抑制这种途径.
科学领域:
- 免疫学
- 分子生物学
- 遗传学
背景情况:
- ADAR1 (A1) 对于预防自我RNA诱导的先天免疫激活至关重要.
- 在ADAR1的Z-DNA结合域 (ZBD) 中发生的突变会导致严重的自身炎症.
- ZBP1是另一种含有ZBD的蛋白质,可触发细胞死亡和炎症.
研究的目的:
- 研究ZBP1在ADAR1ZBD突变相关的自身炎症病理中的作用.
- 阐明ADAR1功能,ZBP1和自身炎症之间的信号通路.
主要方法:
- 使用ADAR1ZBD变化的小鼠模型.
- 在这些模型中进行了ZBP1,RIPK3,caspase-8和MLKL的基因切除.
- 评估了炎症反应和病理结果.
主要成果:
- 在ADAR1ZBD改变的小鼠中观察到的病理是由ZBP1激活驱动的.
- 消去ZBP1完全挽救了明显的病理,尽管炎症程序的逆转不完全.
- RIPK3的丧失部分模仿了ZBP1的消去,而联合的caspase-8/ RIPK3或caspase-8/ MLKL的丧失则加剧了病态.
结论:
- ADAR1作为无菌ZBP1激活的负调节剂.
- 由ADAR1 ZBD变化引起的自身炎症病理的关键驱动因素是ZBP1依赖信号.
- 这突显了ADAR1,ZBP1和自身炎症性疾病中的先天免疫之间的关键相互作用.


