穿过膜的宏循环的精确新设计
Gaurav Bhardwaj1, Jacob O'Connor2, Stephen Rettie3
1Institute for Protein Design, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA; Department of Medicinal Chemistry, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA; Biological Physics, Structure and Design program, University of Washington, Seattle, WA 98195, USA.
Cell
|August 30, 2022
概括
计算设计可以创建膜透的宏循环. 确保氨基基团内部的键是设计口服生物可用的宏循环疗法的关键.
科学领域:
- 医学化学
- 计算生物学
- 生物物理
背景情况:
- 宏观循环具有治疗潜力,但在膜透性和口服生物利用性方面面临挑战.
- 设计具有可预测的物理化学性质的宏循环仍然是药物开发中的一个重大障碍.
研究的目的:
- 系统地研究管理宏循环膜透性和口服生物可用性的设计原则.
- 开发用于设计膜透性宏循环的计算和实验框架.
主要方法:
- 使用计算设计生成184个具有多样结构的宏循环 (6-12个残留物),包括非正规的修改.
- 为35个设计的宏循环实验确定结构,证实计算模型的高精度 (29/35).
- 研究了宏循环结构,内部键和膜透性之间的关系.
主要成果:
- 证明将所有化物 (NH) 组参与内部键系统地提高了膜的透性.
- 成功设计了84个 (6-12个残留物) 的膜透率>1 × 10-6厘米/秒.
- 显示暴露NH组的宏循环可以通过设计脂质膜中的替代,能量有利的结状态来实现透性.
结论:
- 氨基基组的内部键是实现膜透性的关键设计原则.
- 开发的计算和实验方法允许具有高结构精度的膜透气和口服生物可用宏循环的强大设计.
- 这项工作有助于开发下一代宏观循环疗法,具有更好的类似药物的特性.
