改善稳定性可以提高PCSK9抑制的活效
Yuhui Zhang1, Li Wang2, Benjamin J Tombling1
1Institute for Molecular Bioscience, Australian Research Council Centre of Excellence for Innovations in Peptide and Protein Science, The University of Queensland, Brisbane, QLD4072, Australia.
Journal of the American Chemical Society
|October 12, 2022
概括
优化稳定性可以提高降胆固醇药物的体内活性. 结合白蛋白改善了半衰期和降低胆固醇,提供了一个新的治疗策略.
科学领域:
- 生物化学
- 药理学
- 药物开发
背景情况:
- 稳定性对于开发单克隆抗体的替代品至关重要.
- 蛋白转化酶类型9 (PCSK9) 是降低胆固醇的有效标.
- 稳定性优化和蛋白结合对PCSK9抑制的影响尚不清楚.
研究的目的:
- 优化PCSK9抑制以提高稳定性和体内活性.
- 研究蛋白结合对的药理动力学和疗效的影响.
- 评估P9-alb融合作为潜在的降胆固醇疗法.
主要方法:
- 突变和对脂质标记的结合,以产生P9-alb融合.
- 表面等离子体共振和与酶相关的免疫吸收试验,以评估PCSK9的结合亲和力.
- 在小鼠体内和体内研究以评估的稳定性,半衰期和降低胆固醇的效果.
主要成果:
- P9-alb融合对人血清白蛋白具有强烈的亲和力.
- 结合降低了体内PCSK9的活性,但保持了纳米分子功效 (∼40nM).
- 在人类血清中,P9-alb具有异常稳定性 (> 48小时半衰期),在小鼠中半衰期延长.
- 在体内,结合白蛋白改善了低密度脂蛋白受体的恢复和降低胆固醇的活性.
- P9-albN2的功能终点与已批准的抗PCSK9抗体evolocumab的功能终点相似.
结论:
- 优化稳定性,而不仅仅是结合亲和力,是改善体内功能的有效策略.
- 诱导白蛋白结合可以增强PCSK9抑制的药理动力学特性.
- P9-alb融合是一种有前途的治疗方法来治疗高胆固醇血症.
