基于DREADD的化学遗传学的选择性激活的分子基础
Shicheng Zhang1, Ryan H Gumpper1, Xi-Ping Huang1,2
1Department of Pharmacology, School of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA.
Nature
|November 30, 2022
概括
仅由设计药物 (DREADD) 激活的设计受体可以远程控制细胞活动. 高分辨率结构揭示了DREADD执行器如何绑定和激活这些化学遗传工具,为改进的神经科学研究技术铺平了道路.
科学领域:
- 神经科学
- 分子生物学
- 生物化学
背景情况:
- 仅由设计药物激活的设计受体 (DREADD) 是控制神经元活动和细胞信号的必要化学遗传工具.
- 基于肌肉受体的DREADDs,特别是Gq合的hM3Dq用于激发和Gi/o合的hM4Di用于抑制,在神经科学中广泛使用.
研究的目的:
- 确定与执行器连接的DREADD复合体的高分辨率结构.
- 阐明DREADD执行器识别和激活的分子机制.
主要方法:
- 使用冷电子显微镜 (cryo-EM) 来获得DREADD复合物的高分辨率结构.
- 为了补充结构数据,采用了变异性,功能性测试和计算模拟.
主要成果:
- 确定了四种高分辨率的冷EM结构:使用deschloroclozapine的hM3Dq- miniGq,使用deschloroclozapine的hM4Di- miniGo,使用clozapine- N- oxide的hM3Dq- miniGq以及使用iperoxo的hM3R- miniGq.
- 这些结构提供了详细的洞察力,以了解DREADDs及其特定的化学遗传驱动器之间的结合相互作用.
- 分析揭示了DREADD激活的分子基础.
结论:
- 确定的结构提供了对DREADD-chemogenetic执行器相互作用的分子理解.
- 这些发现将促进神经科学研究下一代化学遗传工具的合理设计和开发.
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