通过基质受体丰度的动态追踪发现E3特异性降解剂
Alexander Hanzl1, Eleonora Barone1, Sophie Bauer1
1CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, 1090 Vienna, Austria.
Journal of the American Chemical Society
|January 5, 2023
概括
针对性蛋白质降解 (TPD) 现在有一个可扩展的试验,以发现新的小分子降解剂. 这种方法针对特定的E3链酶,扩展可药物治疗的蛋白质组以实现精确的细胞控制.
科学领域:
- 生物化学
- 药理学
- 分子生物学
背景情况:
- 有针对性的蛋白质降解 (TPD) 使用小分子将感兴趣的蛋白质 (POI) 与E3无酸酶连接起来进行降解.
- 目前,已知降解剂只能针对人类E3链酶的一小部分,这限制了治疗应用和合理的药物设计.
- 开发新的方法来识别特定E3链酶的降解剂对于推进TPD和实现组织或细胞特异性降解至关重要.
研究的目的:
- 开发一种可扩展的测定方法,用于识别针对特定E3无酸酶的小分子降解剂.
- 为了利用动态的NEDD8结合调节电路控制Cullin RING E3连接酶 (CRL) 进行降解剂的发现.
- 证明这种方法在各种CRL中的广泛适用性,并通过概念验证来验证它.
主要方法:
- 开发了一种基于药理诱导的自降解的可扩展测定方法,以追踪E3连接酶相互作用的变化.
- 研究了动态NEDD8结合在调控CRL活性中的作用.
- 使用CRBN和VHL E3链酶进行初步验证,随后进行蛋白质组学评估,以评估广泛的适用性.
- 使用CRLDCAF15进行概念验证,以确定新型分子降解剂.
主要成果:
- 开发的试验成功识别了改变目标E3连接酶相互作用的化合物.
- 蛋白质组学研究证实了该测试对许多CRL的广泛适用性.
- 一种新的DCAF15依赖分子降解剂被确定,有效诱导RBM23和RBM39的降解.
- 该策略可用于可扩展的E3酶特异性降解剂的识别.
结论:
- 这种新型试验为发现E3酶特异性降解剂提供了一个可扩展的平台.
- 这种方法扩大了可用药物的蛋白质组,并促进了向蛋白质降解的进步.
- 这些发现为开发具有增强特异性和有效性的向疗法铺平了道路.
