原子分辨率的洞察力 pH 转移诱导的 LS 形 Aβ 胺纤维中的脱质事件
Nina Becker1,2, Benedikt Frieg1,3, Lothar Gremer1,2
1Institute of Biological Information Processing (IBI-7: Structural Biochemistry) and JuStruct: Jülich Center for Structural Biology, Forschungszentrum Jülich, 52425 Jülich, Germany.
Journal of the American Chemical Society
|January 18, 2023
概括
阿尔茨海默病的粉样蛋白-β1-42) 纤维保持从酸性到生理性pH的稳定结构. 这种稳定性,特别是N端融入纤维核,对于理解阿尔茨海默病的病理学至关重要.
科学领域:
- 神经退行性疾病
- 蛋白质错误折叠和聚合
- 结构生物学
背景情况:
- 阿尔茨海默病 (AD) 的特征是粉样β (Aβ) 蛋白聚合物.
- 在阿尔茨海默病患者中,Aβ1-42纤维素是老年斑块的关键组成部分.
- 之前的研究表明,在酸性pH下形成的Aβ1-42) 纤维呈现出具有N端核心的明显折叠.
研究的目的:
- 研究Aβ1-42) 纤维的稳定性和结构完整性,包括从酸性到生理条件的pH值范围.
- 要确定纤维,特别是N端区域在核心中的参与,是否保持在更高的pH值.
- 了解pH值变化对充电残留物的质子化状态及其对纤维状结构的影响.
主要方法:
- 固态核磁共振光谱,提供残留物特定的结构信息.
- 分子动力学模拟以模拟纤维的行为.
- 生物物理方法来评估纤维的稳定性和特性.
主要成果:
- 在pH2到pH7之间,Aβ- 1-42的主要纤维折叠 (LS折叠) 保持不变.
- 在测试的pH范围内,N端区域始终是刚性纤维核的一部分.
- 从pH5开始观察到充电残留物的质子化状态的变化,A42脱质的局部pKa为5. 4,影响局部构造.
结论:
- 通过LS折叠和N终端核心集成的Aβ1-42) 纤维在生理pH下是稳定的.
- 观察到的稳定性表明这种特定的纤维状结构可能与阿尔茨海默病病理学有关.
- 了解pH依赖的结构变化可以了解Aβ聚合机制和潜在的治疗点.
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