通过基于偏振转移的固态核磁共振和冷电子显微镜增强的无敏核揭示了α-Synuclein Fibril在受体结合上的构造动力学

科学领域:

• 生物物理
• 神经科学
• 结构生物学

背景情况:

• 神经退行性疾病中的粉状纤维具有有序纤维核 (FC) 和无序末端区域 (TR).
• 无序的TR对相互作用至关重要,但由于灵活性,很难从结构上进行表征.
• 了解TRs的作用是了解粉样纤维的结构,功能和病理学的关键.

研究的目的:

• 调查α-syn纤维的完整结构,包括FC和TR.
• 在与淋巴细胞激活基因3 (LAG3) 结合时探索α-syn纤维的结构动态.
• 阐明TRs在α-syn纤维结构和病理学的作用.

主要方法:

• 使用1H检测的固态NMR,通过极化转移增强不敏感的核.
• 使用冷电子显微镜 (冷电子显微镜) 进行结构测定.
• 结合NMR和冷EM研究完整的α-syn纤维及其与LAG3的相互作用.

主要成果:

• 在自由纤维中,α-syn的N和C终端区域 (TRs) 都是无序的,类似于可溶性单体.
• 在与LAG3 (L3D1) 的D1域结合后,C-TR直接与L3D1结合.
• 该N-TR折叠成β-链并与FC集成,改变纤维的整体结构和表面特性.

结论:

• 在α-syn内在无序的TR中,在LAG3结合时会发生协同形态转变.
• 这种转变凸显了TRs在调节粉样纤维结构和病理学的重要作用.
• 提供了TRs如何调解纤维相互作用和传播的机制见解.