在CD3δ严重联合免疫缺陷中通过腺基编辑恢复人体T细胞的产生
Grace E McAuley1, Gloria Yiu2, Patrick C Chang3
1Department of Microbiology, Immunology & Molecular Genetics, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA 90095, USA.
Cell
|March 21, 2023
概括
基编辑 (ABE) 对治疗CD3δSCID,一种严重的免疫疾病具有前景. 这种基因治疗方法成功地纠正了患者细胞中的遗传缺陷,为潜在的一次性治疗铺平了道路.
科学领域:
- 免疫学
- 遗传学
- 生物技术
背景情况:
- 严重综合免疫缺陷 (SCID) 是一组影响免疫系统发育的遗传性疾病.
- 由CD3D基因突变引起的CD3δSCID会影响T细胞的发育和功能.
- 目前的SCID治疗常常涉及骨髓移植等复杂的程序.
研究的目的:
- 评估腺基编辑 (ABE) 在 CD3δ SCID 中纠正 CD3D 基因突变的有效性.
- 评估来自编辑的造血干细胞和原生细胞 (HSPC) 的免疫细胞的功能恢复.
- 在体内确定 ABE 编辑的 HSPC 的长期植入和校正潜力.
主要方法:
- 使用通过mRNA传递的腺基编辑 (ABE) 策略来纠正患者衍生HSPC中的CD3D突变.
- 在人造胸膜器官中评估基因校正效率和T细胞分化和功能.
- 向免疫缺陷小鼠移植编辑的人类HSPC,以评估长期移植和体内基因校正.
主要成果:
- 在患者的HSPC中,获得了显著的CD3D突变的71. 2% ± 7. 85%的ex vivo校正率.
- 编辑的HSPC成功生成了具有多样化的T细胞受体库和功能能力的成熟T细胞.
- 在移植后16周,从小鼠骨髓中获得的人类CD34+细胞中88%的CD3D缺陷逆转,表明HSC纠正.
结论:
- 基编辑是一种可行的临床前策略,用于纠正CD3δSCID中的遗传缺陷.
- 通过ABE调节HSPC导致功能T细胞的产生和长期植入.
- 这种方法为CD3δSCID患者开发一次性治疗提供了潜在的基础.
