生物直角连接增强活细胞中G蛋白结合受体的药物片段亲和力
Jordan M Mattheisen1,2, Chris Limberakis3, Roger B Ruggeri3
1Laboratory of Chemical Biology and Signal Transduction, The Rockefeller University, New York, New York 10065, United States.
Journal of the American Chemical Society
|April 28, 2023
概括
研究人员开发了一种将药物片段与G蛋白合受体 (GPCRs) 结合的新方法,从而提高对这些重要点的药物发现. 这一策略在基于细胞的系统中改进了基于片段的GPCR查.
科学领域:
- 生物化学
- 药理学
- 分子生物学
背景情况:
- G蛋白结合受体 (GPCR) 是关键的细胞信号调节器和重要的药物点.
- 由于它们在细胞膜中的动态性,因此很难发现GPCR的异构调节剂.
研究的目的:
- 在GPCRs上创建结药物碎片的策略.
- 提高药物碎片的效力,并促进细胞环境中的基于碎片的药物选.
主要方法:
- 利用遗传代码扩展引入反应性非正规氨基酸到C-C化学因子受体5 (CCR5).
- 使用分子动力学模拟来设计异构功能maraviroc类似物.
- 应用生物对角逆电子需求迪尔斯-阿尔德反应在活细胞中的合.
主要成果:
- 使用与马拉维罗克结合部位相邻的有反应性的非自然氨基酸改造的CCR5.
- 可结合,低 afinity maraviroc 片段显示对工程 CCR5 的功效增加.
- 在活细胞中成功将药物片段与GPCR结合使用生物对应化学.
结论:
- 开发的绑定策略增强了GPCR药物片段的效力.
- 在基于片段的GPCR药物发现中,这种方法对探测异性或密码结合点非常有价值.


