与SAMHD1 dNTPase活性和核酸结合的脱氧瓜诺辛相关的双功能抑制剂
Matthew Egleston1, Linghao Dong1, A Hasan Howlader2
1Department of Pharmacology and Molecular Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, 725 North Wolfe Street, Baltimore, Maryland 21205, United States.
ACS chemical biology
|May 26, 2023
概括
研究人员开发了一种基于碎片的新方法来设计小分子抑制剂,用于无菌阿尔法基因胺-酸盐域蛋白1 (SAMHD1). 化合物5a有效地抑制了SAMHD1的发生.
科学领域:
- 生物化学 生物化学
- 分子生物学分子生物学
- 药物发现 药物发现 药物发现
背景情况:
- 无菌阿尔法基因胺-亚斯巴酸域蛋白1 (SAMHD1) 是脱氧核酸代谢中的一个关键酶.
- SAMHD1的dNTPase活性使抗癌核酸药物失活,导致耐药性.
- SAMHD1还通过核酸结合来调节RNA和DNA稳态.
研究的目的:
- 为了确定针对SAMHD1.1.的小分子抑制剂.
- 为了克服发现SAMHD1抑制剂的挑战.
- 为了研究SAMHD1的酶和核酸结合功能的双抑制.
主要方法:
- 对 SAMHD1 dNTPase 抑制剂进行了大量化合物库的选.
- 采用了基于碎片的合理设计策略,针对SAMHD1 A1站点.
- 基于dG片段,合成并选了一个目标化学库.
主要成果:
- 最初的查结果显示没有可行的SAMHD1抑制剂.
- 一个基于碎片的方法确定了9个初始命中.
- 化合物5a通过阻断GTP结合和防止四重化,强烈抑制SAMHD1.
- 化合物5a还抑制了SAMHD1的ssDNA和ssRNA结合功能.
- 结构分析揭示了5a如何阻碍SAMHD1四重化.
结论:
- 基于片段的方法是有效的发现SAMHD1抑制剂.
- 化合物5a是SAMHD1的dNTPase和核酸结合活动的强有力的双抑制剂.
- SAMHD1 抑制剂在癌症治疗和治疗耐药性方面具有潜在的治疗应用.
