针对人类转录因子的新型化效应器 TEAD TEAD
Mayar Tarek Ibrahim1, Gennady M Verkhivker2,3, Jyoti Misra4
1Department of Chemistry, Center for Research Computing, Center for Drug Discovery, Design, and Delivery (CD4), Southern Methodist University, Dallas, TX 75205, USA.
研究人员通过修改现有化合物,确定了针对Hippo路径的新型全抑制剂. 这些修改后的抑制剂增强了TEAD4和YAP1域之间的通信,提供了潜在的癌症治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 分子生物学分子生物学
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- 河马通路调节细胞过程,其失调,特别是YAP过度表达,与固体瘤有关.
- YAP与TEAD转录因子相互作用,使得TEAD-YAP复合体成为癌症治疗的目标.
- TEAD蛋白的棕酸结合口袋是抑制剂开发的关键目标.
研究的目的:
- 为了确定TEAD-YAP相互作用的新型全抑制剂.
- 化学修改现有的抑制剂以提高其疗效.
- 为了研究连接体结合对蛋白质结构动态的影响.
主要方法:
- 将DNA编码的库与TEAD中央口袋进行选.
- 对已识别的抑制剂进行化学修改,将甲基胺替换为甲基.
- 计算分析包括分子动力学,自由能量扰动和马尔科夫状态模型分析.
主要成果:
- 针对TEAD中央口袋,发现了6种新的全抑制剂.
- 修改后的配体显示了TEAD4和YAP1域之间增强的全性通信.
- 特定的残留物 (Phe229, Thr332, Ile374, Ile395) 被确定为抑制剂结合的关键.
结论:
- 对全抑制剂的化学修饰可以改善它们与TEAD-YAP复合物的相互作用.
- 增强的全沟通表明在YAP驱动的癌症中治疗干预的有希望的机制.
- 已识别的残留物为未来的药物设计提供了关键的见解,针对Hippo路径.
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