缺少HDAC3可以通过维护线粒体质量控制来维持上皮质屏障的完整性,从而防止急性肺损伤

科学领域:

• 肺部医学 肺部医学
• 分子生物学分子生物学
• 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.

背景情况:

• 败血症经常导致急性肺损伤 (ALI) 和急性呼吸困扰综合征 (ARDS),导致重症监护室高死亡率.
• 海斯脱乙酶3 (HDAC3) 是一种表观遗传酶,影响基因转录和染色质结构.
• 在ALI期间了解HDAC3在肺上皮细胞中的作用对于开发向疗法至关重要.

研究的目的:

• 为了研究HDAC3在II型膜上皮细胞 (AT2) 中在脂多糖 (LPS) 诱导的ALI.期间的作用.
• 阐明HDAC3影响ALI病原和上皮屏障功能的分子机制.
• 为了评估向HDAC3在败血症诱导的ALI的治疗潜力.

主要方法:

• 生成一种有条件淘汰赛小鼠模型 (Sftpc-cre; Hdac3^f/f) 在AT2细胞中存在HDAC3缺乏.
• 使用LPS治疗的AT2细胞进行体外研究,以评估炎症,亡,氧化应激和上皮屏障完整性.
• 分析线粒体质量控制 (MQC),包括线粒体动力学,线粒体和脂肪酸氧化 (FAO).
• 调查FOXO1-ROCK1信号轴和HDAC3抑制的影响 (RGFP966).

主要成果:

• 在败血症诱导的ALI肺组织和LPS治疗的AT2细胞中,HDAC3水平升高.
• 在AT2细胞中HDAC3缺乏减少了炎症,亡,氧化应激,并保持了上皮屏障的完整性.
• HDAC3淘汰保留了MQC,将线粒体转向融合,减少线粒体,并增强了FAO.
• HDAC3通过降低FOXO1乙化和增加其核转位来促进ROCK1转录,破坏MQC并加剧ALI.
• HDAC3抑制剂RGFP966缓解了上皮损伤,并在LPS治疗的AT2细胞中改善了MQC.

结论:

• 在AT2细胞中的HDAC3缺陷通过通过FOXO1-ROCK1通路保存MQC来缓解败血症诱导的ALI.
• 向HDAC3为治疗与败血症相关的ALI提供了潜在的治疗策略.
• 在ALI期间,FOXO1-ROCK1轴是HDAC3对肺上皮细胞影响的关键媒介.