设计,合成和生物评价的抗寄生虫丁氨酸-乙烯脂杂交物

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 寄生虫学的寄生虫学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 密尔特福辛是当前的一种抗寄生虫药物,但需要提高安全性和有效性的药物.
• 以太脂 - - 丁罗阿尼林混合物提供了一种潜在的新类抗寄生虫化合物.

研究的目的:

• 为了合成和评估新的脂乙-丁氨林杂交物作为抗寄生虫剂.
• 为了比较这些混合物与米尔特福辛的疗效和安全性概况.
• 研究最有前途的化合物的结构-活性关系和作用机制.

主要方法:

• 合成了九种新的乙烯脂-丁氨林杂交物.
• 在体外对各种Leishmania物种,Trypanosoma brucei brucei和Trypanosoma cruzi发育阶段进行抗寄生虫活性测试.
• 早期的ADMET (吸收,分布,新陈代谢,分泌,毒性) 分析和细胞毒性分析.
• 计算分析包括对接研究.
• 细胞周期分析和超结构性研究 (SEM,TEM).
• 快照药理动力学研究.

主要成果:

• 混合体3,具有11碳间隔器,丁侧链和胆头组,表现出最高的功效和最广泛的活性谱.
• 混合体3在Leishmania spp.,T. brucei brucei和T. cruzi. 的前列腺菌和细胞内的前列腺菌上表现出显著的疗效.
• 早期的毒性研究表明,Hybrid 3具有安全的毒理学特征,CC50>100μM对THP-1巨细胞.
• 作为一种潜在的作用机制,对接建议与松胺α-tubulin的相互作用.
• 化合物3干扰了细胞循环,影响了T. cruzi. 的细胞结构.
• 化合物9 (同胆原体) 显示出比混合体3更好的药理动力学特征.

结论:

• 以太脂 - - 丁氨林混合物代表了一类有前途的抗寄生虫剂.
• 混合3是一种强大的宽谱抗寄生虫化合物,具有有利的早期安全性.
• 进一步的药物动力学优化和体内研究是有必要的,可能探索类似物,如化合物9.