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Updated: Jul 28, 2025
Assays for Validating Histone Acetyltransferase Inhibitors
Published on: August 6, 2020
发现柏柏林类同类作为强效和高度选择性的p300/CBP HAT抑制剂
Xue Zhong1, Huiwen Deng1, Min Long1
1Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug-Delivery Systems of the Ministry of Education, Department of Medicinal Chemistry, Sichuan Engineering Laboratory for Plant-Sourced Drug and Sichuan Research Center for Drug Precision Industrial Technology, Department of Medicinal Chemistry, West China School of Pharmacy, State Key Laboratory of Biotherapy, National Clinical Research Center for Geriatrics, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China.
研究人员确定了一种新的柏柏林类似物,5d,作为p300/CBP HAT酶的强有力的抑制剂. 这种化合物有效地抑制了小鼠的瘤生长,毒性最小,显示了癌症治疗的前景.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 在瘤学瘤学.
- 生物化学 生物化学
背景情况:
- p300是癌症进展和各种人类疾病的关键调节剂.
- 希斯乙转移酶 (HAT) 抑制剂对于向病理状况至关重要.
研究的目的:
- 确定和开发新的,强效的,选择性的p300/CBP HAT.抑制剂.
- 在临床前癌症模型中评估已识别的化合物的治疗潜力.
主要方法:
- 对化合物库进行选,以识别化合物.
- 设计,合成和berberine类型的体外评估.
- 西部涂抹,以评估目标参与和基因素修饰.
- 使用小鼠模型进行体内研究,以评估抗瘤疗效和毒性.
- 药理动力学分析以确定药物吸收特性.
主要成果:
- 柏柏林被确定为一种化合物,导致合成了新的类似物.
- 模拟5d证明了p300/CBP HAT的强大和选择性抑制 (IC50s:p300的0.070μM,CBP的1.755μM).
- 5d降低了H3K18Ac水平,表明它干扰了基因素乙转移酶的功能.
- 在小鼠中,5d抑制了4T1瘤生长39.7%,脂质体封装提高了疗效到57.8%.
- 5d没有显著的器官毒性,并且在体内具有有利的药理动力学特性.
结论:
- 模拟5d是一种高度选择性的p300/CBP HAT抑制剂,在体内已证明具有抗瘤活性.
- 5d的脂质体封装增强了其治疗疗效.
- 5d代表了作为抗癌治疗剂进一步开发的有希望的候选人.
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