通过生物工程FZD进行治疗性血脑屏障调节和中风治疗

科学领域:

• 神经科学是一个神经科学.
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 血脑屏障 (BBB) 和血视网膜屏障 (BRB) 功能障碍与中风,癌症,糖尿病视网膜病变和阿尔茨海默病有关.
• 诺林/FZD4/TSPAN12通路,激活WNT/β-catenin信号传输,对于BBB和BRB完整性至关重要.
• 本地WNTs和Norrin由于棕化,不溶性和次优性质,对全身药理学FZD4刺激有局限性.

研究的目的:

• 开发一种新型的,非脂质的,FZD4特异的WNT替代品,其亲和力和全身功效得到改善.
• 在新生儿视网膜血管生成和成人缺血性中风模型中评估这种代孕的治疗潜力.

主要方法:

• 开发L6-F4-2,一种工程FZD4选择性WNT代用物.
• 在诺林淘汰赛 (NdpKO) 小鼠中评估L6-F4-2的疗效,以逆转新生儿视网膜血管生成缺陷并恢复BRB/BBB功能.
• 对成年C57Bl/6J小鼠中风后系统L6-F4-2输送的评估,以测量BBB透性,心脏病发作,,神经学分数和细胞周围细胞覆盖率.

主要成果:

• 与原生诺林相比,L6-F4-2显示显著改善了亚皮科莫拉亲和力.
• 在NdpKO小鼠中,L6-F4-2有效地逆转了新生儿视网膜血管生成缺陷,并恢复了BRB和BBB功能.
• 在中风后的成年小鼠中,系统L6-F4-2输送降低了BBB透性,心脏病发作和,同时改善了神经学结果和细胞周围细胞覆盖率.

结论:

• 设计的FZD4选择性WNT代用物L6-F4-2在恢复BBB和BRB功能方面表现出全身疗效.
• L6-F4-2显示为治疗缺血性BBB功能障碍和其他涉及异常血脑屏障的成人中枢神经系统疾病的治疗剂的潜力.