通过击败内源性双基因基因疗法,改善了MFRP缺乏中介的视网膜退化
Xiao Tian1, Qingyun Zheng1, Jinyan Xie1
1State Key Laboratory of Genetic Engineering and Engineering Research Center of Gene Technology (Ministry of Education), School of Life Sciences, Fudan University, Shanghai 200438, China.
Molecular therapy. Nucleic acids
|June 5, 2023
概括
一个新的microRNA-149-3p反循环调节MFRP和CTRP5基因表达. 这一发现与修改后的AAV载体一起,为视网膜退化提供了一个有前途的治疗策略,比单独MFRP过度表达更有效地改善视力.
科学领域:
- 眼科医生 眼科 眼科
- 分子生物学分子生物学
- 遗传学 是一个遗传学.
背景情况:
- 膜纹相关蛋白 (MFRP) 和C1瘤亡因子相关蛋白5 (CTRP5) 基因形成一个对视网膜色素表皮质 (RPE) 健康至关重要的双基斯特朗转录.
- MFRP和CTRP5的失调与视网膜退化有关,但确切的调节机制尚不清楚.
研究的目的:
- 为了阐明MFRP-CTRP5双基斯特朗转录的调节机制.
- 开发和评估一种用于治疗MFRP相关眼部疾病的新型基因治疗载体.
主要方法:
- 基于微RNA的负反循环的识别,涉及miR-149-3p和MFRP基因.
- 使用缺乏MFRP的rd6小鼠来评估miR-149-3p水平和二基斯特朗的转录表达.
- 开发和测试一种体修饰的rAAVDJ-3M载体,用于通过子皮膜输送进行RPE细胞转导.
主要成果:
- 确定了一个负反循环,其中miR-149-3p针对MFRP 3'UTR,保持正常的双基斯特朗转录水平.
- 在rd6小鼠中受损的miR-149-3p导致了双基斯特龙转录水平的增加.
- 与父向量相比,修改后的rAAVDJ-3M向量表现出强大的RPE转导与减少的微质透.
- 同时的MFRP过度表达和二基斯特龙转录敲击证明在视力救援中比单独的MFRP过度表达更有效.
结论:
- 通过负反循环,miR-149-3p作为MFRP-CTRP5双基转录的关键调节者.
- 经过修改的AAV载体为RPE基因疗法提供了安全有效的输送系统.
- 结合MFRP恢复和转录调节,为MFRP相关的视网膜疾病提供了强有力的治疗策略.
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