转基因小鼠模型用于研究与HLA-I分子相关的药物过敏反应
Montserrat Puig1, Michael A Norcross
1Laboratory of Immunology, Office of Biotechnology Products, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration. Silver Spring, Maryland 20993, USA.
Current opinion in allergy and clinical immunology
|June 7, 2023
概括
人类白细胞抗原 (HLA) 转基因小鼠模型对于研究药物过敏反应至关重要. 这些模型有助于识别导致严重药物毒性的免疫因素,帮助药物开发和患者安全.
科学领域:
- 免疫学 免疫学 免疫学
- 药理学 药理学是指药理学的学科.
- 毒理学 毒理学 毒理学
背景情况:
- 免疫介导的药物过敏反应 (DHRs) 对患者的安全构成重大风险,并阻碍了药物开发.
- 研究人类DHR的机制是具有挑战性的,需要替代模型.
研究的目的:
- 审查人类白细胞抗原I类 (HLA-I) 转基因小鼠模型对理解DHRs的有用性.
- 阐明涉及严重药物毒性的药物特异性和宿主免疫因素.
主要方法:
- 开发和利用HLA-I转基因小鼠模型进行体外和体内研究.
- 研究T细胞反应,调控性T细胞 (Treg) 枯竭和检查点分子 (例如PD-1) 的作用.
- 检查药物诱导的肝损伤模型,使用特定药物,如阿巴卡维尔 (ABC) 和流西林 (FLX).
主要成果:
- 转基因小鼠HLA-B*57:01在体外表现出强烈的CD8+T细胞对阿巴卡维尔的反应,在体内有自我限制的反应.
- 调控性T细胞枯竭增强T细胞激活和药物反应.
- 缺乏PD-1的改进模型显示,依赖于药物原始化和CD4+T细胞枯竭的克洛西林增强了肝损伤.
- 药物特异性细胞毒性CD8+ T细胞可以透到肝脏,但受到当地免疫细胞的抑制.
结论:
- 转基因HLA-I小鼠模型为研究对阿巴卡维尔,克洛西林和卡巴马西等药物不良反应提供了宝贵的平台.
- 这些模型促进了药物抗原呈现,T细胞激活和DHRs中的调节通路的表征.
