在实验性内脏莱什曼病中发现,SAR和基于quinazolinone的乙胺衍生物的机制研究

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 寄生虫学的寄生虫学
• 药物发现 药物发现 药物发现

背景情况:

• 莱什曼病仍然是一个重要的全球健康问题,治疗选择有限.
• 迫切需要新的候选药物来对抗耐药的莱什马尼亚菌株.

研究的目的:

• 合成和评估基于quinazolinone的新型乙胺衍生物对抗莱什曼尼的活性.
• 确定有前途的化合物,以进一步开发作为抗莱什曼药物.

主要方法:

• 基于金纳索林的乙胺衍生物的合成.
• 在体外评估抗莱什曼菌对莱什曼菌的活性donovani 促性菌和巨性菌.
• 在感染BALB/c小鼠和仓鼠的体内疗效研究.
• 涉及宿主巨细胞和寄生虫特定点的机制研究.
• 在合器对接和药物动力学/物理化学分析.

主要成果:

• 化合物F12,F27和F30在体外对L. donovani.表现出显著的活性.
• F27在体内表现出强大的疗效,降低了超过85%的寄生虫负担,并促进了Th1免疫反应.
• 机理学研究显示,F27抑制PI3K/Akt/CREB通路,并向莱什马尼亚prolyl-tRNA合成酶,诱导细胞死亡.
• F27显示出有利的药理动力学特性,表明口服生物可用性.

结论:

• 基纳索林基的乙胺衍生物,特别是F27,代表了开发抗莱什曼病药物的有希望的候选人.
• 由于F27的多目标机制和口服可用性,因此需要进一步调查它是否是一种新型治疗剂.