生殖线免疫调节表达量性特征位点 (ieQTLs) 与检查点抑制的免疫相关毒性相关

科学领域:

• 免疫遗传学 免疫遗传学
• 在瘤学瘤学.
• 药物基因组学 药物基因组学

背景情况:

• 免疫检查点抑制 (ICI) 改善了转移性黑色素瘤的结果,但在65-80%的患者中引起了免疫相关的不良事件 (irAEs).
• 伊雷和宿主免疫之间的联系表明,生殖系遗传变异在调节治疗毒性的过程中起着作用.
• 研究控制免疫调节基因表达的遗传变异可以确定患有irAEs风险较高的患者.

研究的目的:

• 探索免疫调节基因中的生殖系遗传变异与用伊皮利姆巴 (IPI) 治疗的黑色素瘤患者的irAEs风险之间的关联.
• 为了确定特定的遗传标记,预测严重的irAEs独立于治疗反应.

主要方法:

• 确定了42个与免疫基因表达相关的免疫调节表达定量特征位点 (ieQTLs).
• 在两组Ipilimumab治疗的黑色素瘤患者中对这些ieQTL进行基因定型 (发现n=95,验证n=97).
• 评估了IEQTL与IRE的发病率和严重程度的关联.

主要成果:

• 与增加SYK表达相关的rs7036417的替代代基因显著增加了3-4级毒性 (OR=7.46,p=1.43E-04) 的风险.
• 这种变异与ipilimumab治疗反应无关 (OR=0.90,p=0.82).
• 在发现和验证队列中,rs7036417和严重的irrAEs之间的关联一致.

结论:

• 生殖系变体rs7036417与患者的严重免疫相关不良事件 (irAEs) 的风险增加有关 治疗 ipilimumab,独立于疗效.
• 由rs7036417驱动的SYK表达的增加可能有助于irAE的发展,因为SYK对T细胞和B细胞功能至关重要,并与自身免疫性疾病有关.
• 这些发现强调了免疫路径遗传遗传变异在调节ICI毒性的作用,并建议SYK作为减轻irAEs的潜在治疗标.