鉴定和实验验证可药物治疗的表观遗传点在肝细胞瘤中的实验验证
Alex Clavería-Cabello1, Jose Maria Herranz2, Maria Ujue Latasa2
1Hepatology Program, CIMA, CCUN, University of Navarra, Pamplona, Spain.
Journal of hepatology
|June 11, 2023
概括
肝细胞瘤是一种儿童肝癌,表现出显著的表观遗传失调. 向G9a酶有效抑制瘤生长,并重新连接癌细胞代谢,提供新的治疗策略.
科学领域:
- 在瘤学瘤学.
- 表观遗传学 在表观遗传学中,表观遗传学是指表观遗传学.
- 儿科癌症研究儿童癌症研究
背景情况:
- 肝母细胞瘤 (HB) 是最常见的儿科肝癌,对侵袭性病例的治疗选择有限.
- 虽然HB的突变率较低,但表观遗传改变越来越被认为是关键驱动因素.
- 了解HB病变是开发改进治疗策略的关键.
研究的目的:
- 确定 HB 病毒中持续失调的表观遗传调节剂.
- 评估在临床前HB模型中准这些表观遗传调节者的治疗疗效.
- 阐明表观遗传失调在HB进展中的机制性作用.
主要方法:
- 对180个表观遗传基因在各种组织类型 (胎儿,儿科,成人,瘤,周围瘤) 的综合转录基因分析.
- 在体外和体内验证表观遗传药物标使用HB细胞系,器官,患者衍生异种移植和遗传小鼠模型.
- 机理学研究包括转录组,蛋白组和代谢组分析.
主要成果:
- 持续的DNA甲基化和基因组蛋白修饰基因失调与HB的不良预后相关.
- 黑甲基转移酶G9a在恶性HB瘤中显著上调.
- 药理上抑制G9a在多个HB模型中显示出显著的抗瘤作用.
- 在小鼠中,G9a 缺失可以防止由致癌β-catenin 和 YAP1.1 诱导的 HB 发育.
- 通过抑制c-MYC和ATF4表达,G9a抑制逆转了亲瘤代谢重编程.
结论:
- 肝母细胞瘤表现出深刻的表观遗传机制失调.
- 准G9a暴露了HB细胞中的代谢漏洞,提供了一个有前途的治疗途径.
- 抑制G9a可以抵消前瘤代谢适应,并可能提高化疗的疗效.
