双间隔的结构-活性关系及其应用作为抗体-药物结合的有效载荷

科学领域:

• 药用化学 医学化学
• 分子生物学分子生物学
• 药理学 药理学是指药理学的学科.

背景情况:

• 抗体药物合物 (ADC) 是一种新兴的向癌症治疗药物.
• 像桑德拉米和金纳尔多佩这样的天然产品显示DNA二次插曲活性.
• 开发具有有利的物理化学性质的有效ADC有效载荷仍然是一个挑战.

研究的目的:

• 合成和表征新型合成类比的桑德拉米辛和金纳尔多佩用于ADC有效载荷.
• 评估采用这些新有效载荷的ADCs的体外和体内性能.
• 通过链接器修改和有效载荷掩盖策略来改善ADC属性.

主要方法:

• 合成和生物物理特征34个新型二次插曲的类同类.
• 药物链接器有效载荷与抗体的结合,包括提高溶解度和有效载荷掩盖的策略.
• 在不同抗原表达水平的细胞系中进行体外细胞毒性测定.
• 在体内有效性和毒性研究使用随机和特定位点结合的ADC.

主要成果:

• 成功合成了34种新的双间隔类同类物.
• 最初的ADC合物表现出疏水性和聚合问题,通过链接器修改和有效载荷掩盖来解决.
• 所有的ADC在体外对高抗原表达细胞表现出强烈的细胞毒性.
• 蒙面ADCs在低抗原表达细胞中显示出较低的功效,与没有蒙面的对应物相比.
• 随机结合的ADCs (anti-FRα) 在体内表现出毒性,而特定部位结合的THIOMAB ADCs (anti-cMet) 耐受性良好且高度有效.

结论:

• 合成的双插曲类型可作为强大的ADC有效载荷.
• 涉及链接器修改和有效载荷掩盖的策略可以调节ADC属性.
• 特定部位的结合对于开发耐受性良好和有效的ADCs至关重要,THIOMAB技术证明了这一点.
• 为了改善治疗结果,需要进一步优化ADC设计.