工程化可溶性,三元化4-1BBL变体作为强大的免疫调节剂

科学领域:

• 免疫学 免疫学 免疫学
• 在瘤学瘤学.
• 病毒学 病毒学

背景情况:

• 针对4-1BB (CD137/TNFSF9) 等共刺激受体,可以增强抗瘤淋巴细胞的功能.
• 针对4-1BB的激动性抗体在临床试验中显示出治疗前景.
• 4-1BB连接体 (4-1BBL) 在T细胞激活和效应器功能中起着至关重要的作用.

研究的目的:

• 评估工程可溶性4-1BBL格式,以评估它们诱导4-1BB共同刺激的能力.
• 评估s4-1BBL-TriXVIII作为型病毒中免疫调节有效载荷的治疗潜力.
• 在一个人性化的小鼠模型中研究编码为s4-1BBL-TriXVIII的型麻疹病毒的疗效.

主要方法:

• 利用T细胞记者系统来评估4-1BBL变体.
• 设计了一种可溶性4-1BBL的ectodomain与一个原衍生的三元化域 (s4-1BBL-TriXVIII).
• 构建了编码为s4-1BBL-TriXVIII的型麻疹病毒,并在CD34+人性化小鼠模型中评估了它们的抗瘤活性.

主要成果:

• s4-1BBL-TriXVIII证明了对4-1BB联合刺激和T细胞增殖的强烈诱导,与激动性抗体urelumab相当.
• 编码为s4-1BBL-TriXVIII的瘤性麻疹病毒显著降低了瘤负担.
• 没有s4-1BBL-TriXVIII的麻疹病毒没有显著的抗瘤作用.

结论:

• 工程溶解4-1BBL,特别是s4-1BBL-TriXVIII,是4-1BB联合刺激和T细胞反应的强有力的刺激剂.
• s4-1BBL-TriXVIII 作为治疗性病毒载体的有效免疫调节有效载荷,特别是瘤病毒.
• 有针对性的4-1BBL输送,例如通过瘤溶解病毒,可能是瘤治疗的有希望的策略,需要进一步调查潜在的全身毒性,如肝毒性.