使用基于in silico等级结构的药物查,识别针对Mycobacterium tuberculosisshikimate kinase的新型抗菌化合物
Shuhei Kawamoto1, Chihiro Hori1, Hinata Taniguchi1
1Department of Bioscience and Bioinformatics, School of Computer Science and Systems Engineering, Kyushu Institute of Technology, 680-4 Kawazu, Iizuka-shi, Fukuoka, 820-8502, Japan.
Tuberculosis (Edinburgh, Scotland)
|June 13, 2023
概括
开发新的抗结核病 (TB) 药物至关重要. 研究人员确定了化合物2,该化合物对Mycobacterium tuberculosis具有强烈的抑制作用,性能优于异化,并且没有对哺乳动物细胞产生毒性.
科学领域:
- 药物发现和开发 药物发现和开发
- 计算化学计算化学
- 微生物学 微生物学
背景情况:
- 耐多药性结核菌菌菌株 (Mtb) 需要新的治疗策略.
- 准像shikimate kinase (MtSK) 这样的必不可少的Mtb蛋白质是开发抗结核病药物的有希望的途径.
研究的目的:
- 通过对Mtb石基酸酶 (MtSK) 的查来识别具有抗结核活性的新型化合物.
- 评估已识别的被击中化合物的疗效,安全性和结合稳定性.
主要方法:
- 对154,118种化合物对MtSK活性部位进行分层的in silico选.
- 在体外评估候选化合物对Mycobacterium smegmatis的增长抑制作用.
- 对哺乳动物细胞和大肠杆菌的化合物毒性的评估.
- 分子动力学模拟和MM/PBSA计算以确定结合稳定性和自由能量.
主要成果:
- 选择了11种候选化合物,其中9种在体外表现出对菌根菌的抑制作用.
- 与异化相比,化合物2表现出较高的抑制活性 (IC50 = 1.39 μM).
- 化合物2对哺乳动物细胞或大肠杆菌没有毒性.
- 分子动力学模拟证实了化合物2与MtSK的稳定结合,结合的自由能量为-37.96 kcal/mol.
结论:
- 化合物2是开发新型抗结核病药物的有前途的热门化合物.
- 已识别的化合物显示出强大的疗效和良好的安全性,需要进一步调查.
