用DNA编码的宏环图书馆使得中性MDM2-p53抑制剂的发现成为可能
Anthony P Silvestri1, Qi Zhang2, Yan Ping2
1Unnatural Products, Inc., 2161 Delaware Ave. Suite A, Santa Cruz, California 95060, United States.
ACS medicinal chemistry letters
|June 14, 2023
概括
用DNA编码的图书馆产生了一个中性非,UNP-6457,它强烈抑制了MDM2-p53相互作用. 这一发现提供了一个有前途的口服类药物模式,用于挑战细胞内标.
科学领域:
- 药用化学 医学化学
- 药物发现 药物发现 药物发现
- 结构生物学 结构生物学
背景情况:
- 宏环是一种有前途的类别,用于向细胞内蛋白质与蛋白质相互作用 (PPI).
- 传统的显示技术往往会产生不适合口服生物利用的.
- 开发用于细胞内的口服可用的仍然是一个挑战.
研究的目的:
- 通过使用DNA编码库 (DEL) 发现口服可生物利用的宏环.
- 为了确定MDM2-p53蛋白质-蛋白质相互作用的新型抑制剂.
主要方法:
- 利用DNA编码的循环库进行高通量选.
- 使用生物化学试验 (IC50确定) 鉴定了抑制剂UNP-6457.
- 通过X射线结晶学确定了与UNP-6457结合的MDM2的共同晶体结构.
主要成果:
- 发现了UNP-6457,一种中性非,抑制MDM2-p53相互作用,IC50为8.9nM.
- 结构分析揭示了关键的结合相互作用和药物动力学调节的修饰位.
- 证明了DEL技术可以直接产生具有有利药物状性质的宏环.
结论:
- 定制的DEL库可以直接生成具有低分子量和有利的物理化学性质的宏环.
- UNP-6457代表了一种潜在的口服治疗药物,用于向MDM2-p53相互作用.
- 这种方法促进了对以前难以治疗的细胞内标的疗法的开发.
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